Carcinoma papilífero de tireoide pediátrico associado à fusão gênica RET-PTC6: relato de caso / Pediatric papillary thyroid carcinoma associated with RET-PTC6 gene fusion: a case report

Introdução: o carcinoma papilífero de tireoide é a neoplasia maligna que mais acomete o sistema endócrino, correspondendo a cerca de 90% dos casos. Diante de sua frequência, nas últimas décadas, foi registrado um aumento do número de casos na população pediátrica e, devido a isso, o número de crianças e adolescentes submetidos à tireoidectomia se tornou cada vez maior. Enquanto as alterações gênicas mais encontradas em adultos com carcinoma papilífero concentram-se em mutações pontuais, na população pediátrica as fusões gênicas são mais frequentes, com destaque para os rearranjos RET/PTC. Objetivo: relatar aspectos clínico-patológicos do carcinoma papilífero de tireoide, associado à fusão do gene RET, em criança submetida à tireoidectomia e radioiodoterapia adjuvante. Em seguida, discute-se a importância do diagnóstico molecular na escolha de terapias relevantes no tratamento do CPT. Caso Clínico: trata-se de uma paciente do sexo feminino, 11 anos de idade, submetida a tireoidectomia total e esvaziamento cervical após diagnóstico do referido carcinoma. O estudo anatomopatológico revelou um carcinoma metastático em linfonodos regionais. Utilizou-se uma amostra de tecido em bloco de parafina para a realização de um sequenciamento de nova geração, que apontou a existência da fusão gênica TRIM24-RET. Conclusão: os dados deste relato de caso evidenciam que a mutação RET/PTC6 está muito associada à população pediátrica e que testes moleculares, como o NGS, são de extremo valor na identificação dessas alterações gênicas e, consequentemente, na terapia a ser adotada para cada paciente.

Introduction: thyroid papillary carcinoma is the malignant neoplasm that most affects the endocrine system, corresponding to about 90% of cases. Given its frequency, in recent decades, there has been an increase in the number of cases in the pediatric population and, as a result, the number of children and adolescents undergoing thyroidectomy has become increasingly larger. While the most common gene alterations found in adults with papillary carcinoma are concentrated in point mutations, in the pediatric population gene fusions are more frequent, with emphasis on the RET/PTC rearrangements. Objective: to report clinical and pathological aspects of papillary thyroid carcinoma associated with RET gene fusion in a child undergoing thyroidectomy and adjuvant radioiodine therapy. Then, the importance of molecular diagnosis in choosing relevant therapies in the treatment of PTC is discussed. Clinical Case: this is an 11-year-old female patient who underwent total thyroidectomy and neck dissection after diagnosis of the aforementioned carcinoma. The anatomopathological study revealed a metastatic carcinoma in regional lymph nodes. A tissue sample in paraffin block was used to perform a new generation sequencing, which showed the existence of the TRIM24-RET gene fusion. Conclusion: the data in this case report show that the RET/PTC6 mutation is closely associated with the pediatric population and that molecular tests, such as the NGS, are extremely valuable in identifying these genetic alterations and, consequently, in the therapy to be adopted for each patient.

Associação incomum entre fenótipo e genótipo em dois pacientes com câncer hematológico / Unusual association between phenotype and genotype in two patients with hematological cancer

Descrição: Relato de caso de um paciente com um transcrito raro (e1a2) na Leucemia Mieloide Crônica (LMC) e outro com uma translocação rara na Síndrome Mielodisplásica (SMD). Discussão: O transcrito e1a2 possui frequência de 1% entre os casos de LMC, já a translocação t(11,17)(q23;q21) não foi evidenciada em paciente com SMD do tipo Anemia Refratária com Excesso de Blastos (AREB) do tipo 2. Conclusão: Ambos os casos apresentados possuem associação incomum entre fenótipo e genótipo. A correlação da clínica com os achados laboratoriais é importante para a determinação fidedigna do diagnóstico e prognóstico destes pacientes.

Description: Case report of a patient with a rare transcript (e1a2) in Chronic Myeloid Leukemia (CML) and another with a rare translocation in Myelodysplastic Syndrome (SMD). Discussion: The transcript e1a2 has a frequency of 1% in CML cases, whereas t (11,17) (q23; q21) translocation was not observed in a patient with type of Refractory Anemia with Excess Blasts (AREB) type 2. Conclusion: Both cases reported have unusual association between phenotype and genotype. The correlation of the clinic with the laboratory findings is important for the reliable determination of the diagnosis and prognosis of these patients.

Paciente acometido por leucemia mieloide aguda com T(6; 9): relato de caso / Patient stricken by acute myeloid leukemia with T(6;9): Case report

A translocação envolvendo os cromossomos 6 e 9 é uma aberração citogenética rara, encontrada em pacientes com leucemia mieloide aguda. É uma doença com mal prognóstico, onde a remissão completa só ocorre em alguns casos, com transplante de medula óssea, se diagnosticada precocemente. Não há sucesso no tratamento com quimioterapia convencional. Neste estudo é relatado o caso de um paciente com 25 anos de idade, sexo masculino, que compareceu na emergência de um hospital em Novo Hamburgo apresentando um ferimento, em uma das pernas, com dificuldade de cura e hematomas, onde foram realizados os exames e foi diagnosticado com LMA com t(6;9). O paciente foi a óbito 27 dias após a internação hospitalar.

Chromosomal abnormalities in recurrent miscarriages by conventional karyotyping analysis / Anormalidades cromossômicas em abortos recorrentes por análise de cariótipo convencional

Abstract Objectives: to describe the prevalence and types of chromosomal abnormalities in couples with recurrent miscarriage and products of conception. Methods: electronic searches were performed in the PubMed/Medline database and in the Portal Regional da Biblioteca Virtual em Saúde/BVS (Regional Website of the Virtual Library in Health/BVS) using the descriptors "chromosomal abnormalities and abortions and prevalence". After applying the inclusion and exclusion criterias, 17 studies were selected. Results: 11 studies were conducted in couples with recurrent miscarriage and six in products of conception. The main results of the couples with recurrent miscarriage were: the frequency of chromosomal abnormalities which varied from 1.23% to 12% and there was a predominance alteration of the chromosomal structures (reciprocal translocations, followed by Robertsonian). In products of conception, the results observed were: the frequency of chromosomal abnormality was above 50% in approximately 70% of the studies; there was a predominance alteration of the numerical chromosomal (trisomy - chromosomes 16, 18, 21 and 22, followed by polyploidy and monosomy X). Conclusions: in summary, cytogenetic alterations represent an importante cause of pregnancy loss and its detection can help couples with genetic counseling. Therefore, the value of knowledge on the prevalence of cytogenetic abnormalities in miscarriage samples is unquestionable, once it is permitted a proper genetic counseling for the couple.

Resumo Objetivos: descrever a prevalência e os tipos de anormalidades cromossômicas em casais com aborto recorrente e em produtos de concepção. Métodos: foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados PubMed/Medline e no Portal Regional da Biblioteca Virtual em Saúde/BVS usando os descritores "chromosomal abnormalities and abortions and prevalence". Após a aplicação de critérios de inclusão e exclusão, 17 estudos foram selecionados. Resultados: 11 estudos foram realizados em casais com aborto recorrente e seis em produtos de concepção. Os principais resultados em casais com aborto recorrente foram: a frequência de anormalidades cromossômicas variou de 1,23% a 12% e houve predomínio de alterações cromossômicas estruturais (translocações recíprocas, seguidas por Robertsonianas). Nos produtos de concepção, os resultados observados foram: a frequência de anormalidade cromossômica foi acima de 50% em aproximadamente 70% dos estudos; houve predomínio de alterações cromossômicas numéricas (trissomia - cromossomos 16, 18, 21 e 22, seguido de poliploidia e monossomia X). Conclusões: em resumo, as alterações citogenéticas representam uma importante causa de perdas gestacionais e sua detecção auxilia no aconselhamento genético do casal. Portanto, o valor do conhecimento sobre a prevalência de anormalidades citogenéticas em amostras de aborto espontâneo é indiscutível, uma vez que permite o aconselhamento genético adequado ao casal.

Identificação e caracterização molecular de duas fusões gênicas recorrentes em leucemia mielóide aguda: ETV6-ANLN e NPM1-HAUS1 / Identification and molecular characterization of two recurrente gene fusions in acute myeloid leukemia: ETV6-ANLN and NPM1-HAUS1

Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica associada a alta morbidade e mortalidade. Os mecanismos genômicos causadores da LMA são diversos e incluem mutações em ponto, inserções, deleções, alterações do número de cópias, na metilação e translocações cromossômicas. Enquanto os genes envolvidos nas translocações cromossômicas mais frequentemente encontradas em LMA já tenham sido identificados, ainda existem dezenas de translocações cromossômicas recorrentes cujos genes envolvidos nos pontos de quebra cromossômicos não são conhecidos. Esta identificação é essencial para a melhor compreensão dos mecanismos da leucemogênese e muitas vezes podem ter um impacto clínico, modificando a estratificação prognóstica ou a conduta terapêutica. No presente trabalho, através da técnica de sequenciamento de DNA de nova geração, identificamos os genes envolvidos em duas translocações cromossômicas recorrentes em LMA: t(7;12)(p15:p13) e t(5;18)(q35;q21) que levam aos genes de fusão ETV6-ANLN e NPM1-HAUS1 respectivamente. A fusão ETV6-ANLN justapõe o exon 1 do gene ETV6 aos exons 2 a 25 do gene ANLN, gerando uma proteína bastante similar ao ANLN selvagem. Esta fusão gênica é expressa em precursores hematopoiéticos CD34+ e nas linhagens granulocítica e linfoide T, tendo provavelmente ocorrido em uma célula tronco hematopoiética ou em um precursor comum linfóide e mielóide. A fusão NPM1-HAUS1 justapõe os exons 1 a 11 do gene NPM1 ao exon 9 do gene HAUS1, gerando uma proteína similar ao NPM1, porém com a presença de um sinal de exportação nuclear na porção C-terminal da proteína. Como consequência, a proteína híbrida NPM1-HAUS1 localiza-se no núcleo e no citoplasma, ao contrário da NPM1 selvagem que tem localização exclusivamente nuclear. Como a localização citoplasmática da proteína NPM1 é leucemogênica em outros contextos, esse é provavelmente o mecanismo leucemogênico inicial associado a esta translocação cromossômica. Em conclusão, nós identificamos e caracterizamos duas novas fusões gênicas recorrentes em LMA. (AU)

Acute Myeloid Leukemia (AML) is a neoplastic myeloid disease characterized by progressive substitution of normal hematopoiesis by leukemic blasts that is associated with high morbidity and mortality. AML is a genomic disease caused by distinct genomic mechanisms such as single nucleotide substitutions, insertions, deletions, copy number variations and chromosomal translocations. While the genes involved in common chromosomal translocations have been well studied, there are several recurrent chromosomal translocations for which the affected genes have not been characterized. The identifications of such genes is essential for better understanding of AML pathophysiology and has the potential to improve diagnostic, prognostic and the therapeutic approach of patients harboring such chromosomal translocations. In the present study we have identified the genes involved in two recurring chromosomal translocations in AML by means of next generation DNA sequencing: t(7;12)(p15:p13) and t(5;18)(q35;q21) that lead to the gene fusions ETV6-ANLN and NPM1-HAUS1 respectively. The gene fusion ETV6-ANLN juxtaposes ETV6 exon 1 to ANLN exons 2 to 25, culminating with a putative protein highly similar to wild type ANLN. This gene fusion is expressed in hematopoietic precursors, granulocytes and T cell lymphocytes, probably occurring in a hematopoietic stem cell or a common myeloid lymphoid precursor. The gene fusion NPM1-HAUS1 leads to the fusion of NPM1 exons 1 to 11 to HAUS1 exon 9, generetaing a putative protein similar to wild type NPM1 with the addition of a novel nuclear export signal (NES) in the C-terminal region of the protein. Regarding subcellular localization, NPM1-HAUS1 localizes in the nucleus and cytoplasm in opposition to wild type NPM1 that localizes exclusively in the nucleus. Since NPM1 cytoplasmic localization has been shown to be associated with leukemogenesis, this is probably the neoplastic mechanism associated with this gene fusion. In conclusion, we have described and characterized two novel gene fusions associated with recurrent chromosomal translocations in AML. (AU)

HELICOBACTER PYLORI AND t(11;18)(q21;q21) TRANSLOCATION IN GASTRIC MALT LYMPHOMA / Helicobacter pylori e presença de translocação t(11;18)(q21;q21) em pacientes portadores de linfoma MALT gástrico

Context Gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is clearly associated with Helicobacter pylori gastritis and can be cured with anti- H pylori therapy alone. The presence of t(11;18)(q21;q21) translocation is thought to predict a lower response rate to anti- H pylori treatment. Objectives To study the presence of t(11;18)(q21;q21) genetic translocation and its clinical impact in low-grade gastric MALT lymphoma Brazilian patients. Methods A consecutive series of eight patients with gastric MALT lymphoma were submitted to gastroscopy, endoscopic ultrasound, histopathological examination, H pylori search and RT-PCR-based methodology. All patients received anti-H pylori treatment. Eradicated patients were followed-up every 3-6 months for 2 years. Results Eight patients were studied. All patients had tumor involvement restricted to the mucosa or submucosa and seven patients had low-grade gastric MALT lymphoma. All infected patients achieved H pylori eradication. Histological tumor regression was observed in 5/7 (71%) of the low-grade gastric MALT lymphoma patients. The presence of t(11;18)(q21;q21) translocation was found in 4 (57%) of these patients; among them only two had histological tumor regression following H pylori eradication. Conclusions RT-PCR is a feasible and efficient method to detect t(11;18)(q21;q21) translocation, being carried out in routine molecular biology laboratories. The early detection of such translocation can be very helpful for better targeting the therapy to be applied to gastric MALT lymphoma patients. .

Contexto A patogênese do linfoma MALT (tecido linfoide associado à mucosa) gástrico, também conhecido como linfoma de zona marginal de células B, está claramente associada à gastrite por infecção pelo Helicobacter pylori e, a maioria desses tumores pode ser curada apenas com a erradicação da bactéria. A presença da translocação t(11;18)(q21;q21) tem sido identificada como a anomalia citogenética mais comum do linfoma MALT gástrico e sua presença pode prever uma menor taxa de resposta ao tratamento anti-H pylori. Objetivos Estudo da translocação genética t(11;18)(q21;q21) e seu impacto na evolução clínica de pacientes portadores de linfoma MALT gástrico de baixo grau. Métodos Uma série consecutiva de oito pacientes com linfoma MALT gástrico foi submetida à endoscopia digestiva, ultra-sonografia endoscópica, exame histopatológico, pesquisa do H pylori e metodologia rotineira de transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) utilizando primers específicos para API2-MALT1. Todos os pacientes receberam tratamento anti-H pylori e retratamento, quando necessário. Após a erradicação, exames endoscópicos foram realizados a cada 3-6 meses durante 2 anos para acompanhamento da evolução do tumor. Resultados Foram estudados oito pacientes (seis mulheres, idade média: 57 anos). Todos apresentavam à ecoendoscopia envolvimento tumoral restrito à mucosa ou submucosa com aparência endoscópica variável. A histologia mostrou que sete pacientes tinham linfoma MALT gástrico de baixo grau e um de alto grau. A erradicação do H pylori foi obtida em todos os pacientes, embora a bactéria não tenha sido identificada em um deles. Foi observada regressão histológica ...

Chromosomal abnormalities in couples with recurrent first trimester abortions / Alterações cromossômicas em casais com aborto recorrente de primeiro trimestre

PURPOSE: To investigate the prevalence of chromosomal abnormalities in couples with two or more recurrent first trimester miscarriages of unknown cause. METHODS: The study was conducted on 151 women and 94 partners who had an obstetrical history of two or more consecutive first trimester abortions (1-12 weeks of gestation). The controls were 100 healthy women without a history of pregnancy loss. Chromosomal analysis was performed on peripheral blood lymphocytes cultured for 72 hours, using Trypsin-Giemsa (GTG) banding. In all cases, at least 30 metaphases were analyzed and 2 karyotypes were prepared, using light microscopy. The statistical analysis was performed using the Student t-test for normally distributed data and the Mann-Whitney test for non-parametric data. The Kruskal-Wallis test or Analysis of Variance was used to compare the mean values between three or more groups. The software used was Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 17.0. RESULTS: The frequency of chromosomal abnormalities in women with recurrent miscarriages was 7.3%, including 4.7% with X-chromosome mosaicism, 2% with reciprocal translocations and 0.6% with Robertsonian translocations. A total of 2.1% of the partners of women with recurrent miscarriages had chromosomal abnormalities, including 1% with X-chromosome mosaicism and 1% with inversions. Among the controls, 1% had mosaicism. CONCLUSION: An association between chromosomal abnormalities and recurrent miscarriage in the first trimester of pregnancy (OR=7.7; 95%CI 1.2--170.5) was observed in the present study. Etiologic identification of genetic factors represents important clinical information for genetic counseling and orientation of the couple about the risk for future pregnancies and decreases the number of investigations needed to elucidate the possible causes of miscarriages. .

OBJETIVO: Determinar a prevalência de alterações cromossômicas em casais com dois ou mais abortos recorrentes do primeiro trimestre, sem causa definida. MÉTODOS: Foram incluídas 151 mulheres e 94 parceiros com história obstétrica de 2 ou mais abortos consecutivos de 1º trimestre (1-12 semanas de gestação). Os controles foram 100 mulheres saudáveis, sem histórico de perda da gravidez. A análise cromossômica foi realizada em linfócitos de sangue periférico, cultivados 72 horas e tratados com a técnica Tripsina-Giemsa (GTG banda). Em todos os casos, foram analisadas 30 metáfases e montados 2 cariótipos, sendo utilizada microscopia de luz. A análise estatística foi realizada por meio do teste t de Student para dados com distribuição normal e o teste Mann-Whitney para os dados não paramétricos. Foi usado o teste de Kruskal-Wallis ou Análise de Variância para comparação dos valores médios entre três ou mais grupos. O software utilizado foi o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 17.0. RESULTADOS: A frequência de alterações cromossômicas das mulheres com aborto recorrente foi de 7,3%, incluindo 4,7% com mosaicismo do cromossomo X, 2% com translocações recíprocas e 0,6% com translocações Robertsonianas. No total, 2,1% dos parceiros das mulheres com abortos recorrentes tinham anormalidades cromossômicas, sendo 1% com mosaicismo do cromossomo X e 1% com inversões. Entre os controles, 1% apresentou mosaicismo. CONCLUSÃO: No presente estudo, foi observada associação entre alterações cromossômicas e aborto recorrente no primeiro trimestre da gestação (OR=7,7; IC95% 1,2-170,5). A identificação etiológica de fatores genéticos é uma informação ...

A rare non-Robertsonian translocation involving chromosomes 15 and 21 / Uma rara translocacao nao robertsoniana envolvendo os cromossomos 15 e 21

CONTEXT: Robertsonian translocations (RT) are among the most common balanced structural rearrangements in humans and comprise complete chromatin fusion of the long arm of two acrocentric chromosomes. Nevertheless, non-Robertsonian translocation involving these chromosomes is a rare event. CASE REPORT: We report a de novo unbalanced translocation involving chromosomes 15 and 21. The newborn was the daughter of a 29-year-old mother and a 42-year-old father. The couple was non-consanguineous. Clinical findings led to the diagnosis of Down syndrome (DS) with severe congenital heart defects (persistent arterial duct, and complete atrioventricular septal defect), as well as low birth length and weight (< 5th and < 10th percentile, respectively, based on specific measurement curves for DS). Conventional cytogenetic analysis revealed the karyotype 46,XX,der(15)(15pter→15q26.2::21q11.2→21qter). The translocation was confirmed by means of fluorescence in situ hybridization. The parents had normal karyotypes. CONCLUSIONS: Differently from RT, in our case a rare event occurred involving the distal segment of 15q and the proximal segment of 21q. Only two reports of this translocation, involving chromosomes 15 and 21 but different breakpoints, have been described so far. The association between 21q duplication and 15q deletion makes it difficult to separate the effect of each chromosome, but might also be responsible for increasing the growth retardation, as detected in our case. Cytogenetic analysis on DS patients is mandatory not only to confirm the diagnosis, but also to assess the risk of recurrence at genetic counseling, as well as to evaluate the contribution of other chromosome aberrations in the final phenotype. .

CONTEXTO: Translocações robertsonianas (TR) estão entre os rearranjos estruturais balanceados mais comuns em humanos e compreendem a fusão da cromatina completa do braço longo de dois cromossomos acrocêntricos. No entanto, são raras as translocações não Robertsonianas envolvendo esses cromossomos. RELATO DE CASO: Nós descrevemos uma translocação não balanceada de novo envolvendo os cromossomos 15 e 21. A recém-nascida era filha de uma mãe de 29 anos e de um pai de 42 anos, casal não consanguíneo. Os achados clínicos levaram ao diagnóstico de síndrome de Down (SD) com defeitos cardíacos congênitos graves (persistência do canal arterial e defeito do septo atrioventricular completo), além de baixos comprimento e peso ao nascimento (< 5o e < 10o percentil em curvas de medidas específicas para SD, respectivamente). A análise citogenética convencional revelou o cariótipo 46,XX,der(15)(15pter→15q26.2::21q11.2→21qter). A translocação foi confirmada por hibridação in situ fluorescente. Os pais apresentavam cariótipo normal. CONCLUSÕES: Diferentemente das TR, nesse caso ocorreu evento raro envolvendo o segmento distal de 15q e o proximal de 21q. Apenas dois relatos dessa translocação, envolvendo os cromossomos 15 e 21 e diferentes pontos de quebra, já foram descritos. A associação entre duplicação 21q e deleção 15q dificulta a distinção dos efeitos de cada cromossomo, mas poderia também ser responsável pelo acentuado retardo de crescimento. A análise citogenética é obrigatória em pacientes com SD não apenas para confirmar o diagnóstico, mas também para avaliar o risco de recorrência no aconselhamento genético, bem como avaliar a contrib...

Detecção do rearranjo da proteína BCL2/JH em carcinomas epidermoides de boca e faringe / Detection of protein BCL2/JH rearrangement in epidermoid carcinomas of mouth and pharynx

Introdução: A proteína BCL2 encontrada na membrana mitocondrial interna, regula a apoptose inibindo a morte celular programada. A translocação (14;18), detectada em 70 a 85% dos linfomas foliculares, leva a superexpressão da proteína BCL2, pela justaposição do gene BCL2 ao segmento JH do gene da cadeia pesada da imunoglobulina. Porém, os achados da expressão da BCL2 em carcinoma de cabeça e pescoço são contraditórios. Objetivo: Investigar a presença da translocação (14;18) do gene BCL2 em carcinomas de cabeça e pescoço. Método: Foram examinadas 16 amostras de DNA, sendo 13 de carcinomas de células escamosas (CCE) e 3 de epidermoide (CE), por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR). Resultados: O rearranjo BCL2/JH foi encontrado em 2 (15%) dos 13 casos de CCE e em nenhum dos 3 casos de CE. A média de frequência de moléculas com rearranjo foi de 46,44 x 107. Não foi observada associação entre a presença de rearranjo e a exposição ao tabaco e álcool (p=0,6545). Conclusão: Diferente dos resultados encontrados em linfomas foliculares a presença da translocação (14;18) em carcinomas de cabeça e pescoço não é comum e, quando ocorre, pode ser uma mutação ocasional não associada a exposição ao tabaco e álcool.

Introduction: The BCL2 protein found in the internal mothocondrial membrana regulates the apoptosis preventing the programmed cell death. The translocation (14:18), detected in 70 to 85% of the follicular lymphoma, lead the super expression of BCL2 protein, by juxtaposition of BCL2 gene to the JH segment of the immunoglobulins' heavy chain gene. However, the found of the BCL2 expression in head and neck carcinoma are contradictious. Objective: To investigate the presence of the translocation (14:18) of the BCL2 gene in head and neck carcinoma. Method: Sixteen DNA samplers were examinated being 13 of squamous cells carcinoma (SCC) and 3 of epidermoid (CE), y means of chain reaction of the polymerase (PCR). Results: The BCL2/JH rearrangement in 2 (15%) of the CCE 13 cases and in none of the 3 cases of CE. The average of the frequency of molecules with rearrangement was 46,44x107. Was not observed association between the rearrangement presence and the exhibition to tobacco and alcohol (p=0, 6545). Conclusion: Different from the results found in follicular lymphoma, the presence of the translocation (14; 18) in head and neck carcinomas is not common and, when it occurs, it can be an occasional mutation not associated to exhibition to the tobacco and alcohol.

Variabilidade fenotípica na síndrome do cromossomo supernumerário der22t11 22 síndrome de Emanuel / Phenotypical variability in supernumerary chromosome der22t11 22 syndrome Emanuel syndrome

OBJETIVO: Relatar dois pacientes com a síndrome de Emanuel (SE) ou cromossomo supernumerário der(22)t(11;22), secundária a translocações balanceadas familiares, apresentando fenótipos distintos. DESCRIÇÃO DE CASO: O primeiro paciente é uma menina branca de cinco anos de idade, apresentando hipotonia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, movimentos estereotipados, microcefalia, ptose palpebral, orelhas proeminentes, fossetas e apêndices pré-auriculares, e imperfuração anal. As avaliações adicionais identificaram hipoplasia cerebral e estenose da válvula pulmonar. Possuía história também de laringotraqueomalácia e fenda palatina. O segundo paciente é um menino branco de seis meses de idade com hipotonia, movimentos coreoatetóticos, déficit de crescimento, microcefalia, microssomia hemifacial, fenda palatina, microtia, apêndices pré-auriculares e polegares proximalmente implantados. A ecocardiografia demonstrou estenose da válvula pulmonar, comunicação interatrial e interventricular, persistência do canal arterial e da veia cava superior esquerda. A radiografia de tórax identificou uma costela cervical. O cariótipo por bandas GTG mostrou a presença, em ambos os pacientes, de um cromossomo adicional der(22)t(11;22), secundário a uma translocação balanceada materna no primeiro caso e paterna no segundo caso. COMENTÁRIOS: Apesar de a primeira paciente apresentar achados frequentes da SE, o caso adicional representa a segunda descrição da literatura com um fenótipo de espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV). Assim, ambos salientam a variabilidade clínica observada na SE e a importância da avaliação cariotípica em indivíduos com fenótipo de EOAV.

OBEJECTIVE: To report two patients with Emanuel syndrome (ES) or supernumerary chromosome der(22)t(11;22), secondary to familial balanced translocations, presenting distinct phenotypes. CASES DESCRIPTION: The first patient was a five-year-old white girl presenting hypotonia, neuropsychomotor delay, stereotypic movements, microcephaly, ptosis, prominent ears, preauricular pits with skin tag, and imperforate anus. Additional evaluations identified cerebral hypoplasia and pulmonar valvar stenosis. She also had laryngotracheomalacia and cleft palate. The second patient was a six months white boy with hypotonia, choreoatetotic movements, growth retardation, microcephaly, hemifacial microsomia, cleft palate, microtia, preauricular skin tags and thumbs proximally placed. Echocardiography disclosed pulmonary valvar stenosis, interatrial and ventricular septal defects, patent ductus arteriosus and persistence of left upper vein cava. Radiography study of thorax identified a cervical rib. GTG-Banding karyotype showed, in both patients, a supernumerary chromosome der(22)t(11;22) secondary in the first case to a maternal balanced translocation and in the second one to a paternal translocation. COMMENTS: The first patient presented frequent features of ES, but the second one is the second description in the literature of a phenotype of oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS). Thus, both patients highlight the clinical variability observed in ES and the importance of the karyotype analysis in patients with OAVS phenotype.

Anormalidades cromossômicas em casais com história de aborto recorrente / Chromosomal abnormalities in couples with history of recurrent abortion

OBJETIVO: verificar a prevalência e as características clínicas de casais com história de abortos de repetição e anormalidade cromossômica atendidos em nosso serviço. MÉTODOS: foram avaliados retrospectivamente todos os casais encaminhados de janeiro de 1975 a junho de 2008 por história de abortos de repetição. Foram incluídos no estudo somente aqueles casais, em que a análise cromossômica feita com o cariótipo por bandas GTG foi realizada com sucesso. Foram coletados dados clínicos referentes às suas idades, bem como o número de abortamentos, natimortos, crianças polimalformadas, nativivos por casal e resultado do exame de cariótipo. Para comparação da frequência das alterações cromossômicas encontradas em nosso estudo com as da literatura, bem como entre os diferentes subgrupos de nossa amostra, foi utilizado o teste exato de Fisher (p<0,05). RESULTADOS: a amostra foi composta de 108 casais. As idades variaram de 21 a 58 anos entre os homens (média de 31,4 anos) e de 19 a 43 anos entre as mulheres (média de 29,9 anos). O número de abortos oscilou de dois a nove (média de 3,2). Alterações cromossômicas foram observadas em um dos parceiros em dez casais (9,3%) e corresponderam, respectivamente, a três casos (30%) de translocação recíproca [dois de t(5;6) e um de t(2;13)], dois (20%) de translocação Robertsoniana [um de der(13;14) e um de der(13;15)], cinco (50%) de mosaicismo (mos) [dois casos de mos 45,X/46,XX, um de mos 46,XX/47,XXX, um de mos 46,XY/47,XXY e um de mos 46,XY/47,XYY] e um (10%) de inversão cromossômica [inv(10)]. Em um dos casais, a parceira apresentava duas alterações concomitantes: t(2;13) e der(13;14). Anormalidades cromossômicas foram verificadas em 5% dos casais com história de dois abortamentos, em 10,3% com três abortos e 14,3% com quatro ou mais abortos...

PURPOSE: to asses the prevalence and clinical characteristics of couples with history of recurrent spontaneous abortion and chromosome abnormality, attended at the present service. METHODS: all the couples referred to our service due to history of recurrent spontaneous abortion, from January 1975 to June 2008, were evaluated. Only the ones whose chromosome karyotype analysis by GTG bands has been successfully made were included in the study. Clinical data on their age, as well as on the number of abortions, stillbirth, multiple malformations, livebirth per couple, and the result of the karyotype exam were collected. Fisher’s exact test (p<0.05) has been used to compare the incidence of chromosome alterations found in our study, with data in the literature. RESULTS: there were 108 couples in the sample. Their ages varied from 21 to 58 years old among the men (average of 31.4 years old), and from 19 to 43 among the women (average of 29.9 years old). In ten couples, one of the mates (9.3%) presented chromosome alterations, which corresponded respectively to three cases (30%) of reciprocal translocation [two of t(5;6) and one of t(2;13)], two (20%) of Robertsonian translocation [two of der(13;14) and one of der(13;15)], five(50%) of mosaicism (mos) [two cases of mos 45,X/46,XX, one of mos 46,XX/47,XXX, one of mos 46,XY/47,XXY and one of mos 46,XY/47,XYY] and one (10%) of chromosome inversion [inv(10)]. In one of the couples, the female presented two concomitant alterations: t(2;13) and der(13;14). Chromosome abnormalities were found in 5% of the couples with a history of two abortions, in 10.3% with three abortions, and in 14.3% with four or more abortions. CONCLUSIONS: the incidence of chromosome abnormalities seen in our study (9.3%) was similar to most of the studies carried out in the last 20 years, varying from 4.8 to 10.8%...

Características genéticas da leucemia promielocítica aguda de novo / Genetics characteristics of de novo acute promyelocytic leukemia

Geneticamente, a leucemia promielocítica aguda (LPA) caracteriza-se por alterações cromossômicas estruturais recorrentes, na grande maioria das vezes translocações, envolvendo sempre o lócus gênico para o receptor alfa do ácido retinoico (RARα) localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q21), levando à formação de genes quiméricos e oncoproteínas de fusão. Em aproximadamente 98 por cento dos casos, o gene RARα se encontra fusionado com o gene PML resultante da translocação cromossômica recíproca t(15;17)(q22;q21) e, em cerca de 2 por cento dos casos, o gene RARα pode estar fusionado com outros genes que não o PML, levando à formação de proteínas de fusão conhecidas genericamente como X-RARα. A leucemia promielocítica aguda é um exemplo de malignidade hematológica onde se tem a combinação de alterações genéticas e epigenéticas (acetilação, desacetilação e metilação) no processo de leucemogênese, alterações cromossômicas estruturais influenciando no equilíbrio dinâmico da cromatina na região promotora de alguns genes. A utilização de técnicas moleculares que auxiliam no diagnóstico genético mais preciso e o desenvolvimento de uma terapia alvo molecular permitiram alcançar alta taxa de cura desta doença.

Acute promyelocytic leukemia (APL) is characterized by structural chromosomal abnormalities involving the RARα (retinoic acid receptor a) gene located on the long arm of chromosome 17 (17q21) that lead to the formation of chimeric genes and fusion oncoproteins. In about 98 percent of cases, the RARα gene is fused to the PML gene, the result of a reciprocal chromosomal translocation t(15;17)(q22;q21) and in the other 2 percent of cases the RARα gene may be fused to other genes, leading to the formation of fusion proteins known generically as X-RARα. Acute promyelocytic leukemia is an example of a hematologic malignancy where there is a combination of genetic and epigenetic (acetylation, deacetylation and methylation) changes in the leukemogenesis process, chromosome structural changes that affect the dynamic equilibrium of chromatin in the promoter region of some genes. The use of molecular techniques that improve genetic diagnosis and the development of targeted molecular therapy have provided a high cure rate of this disorder.

Casais com abortamento espontâneo recorrente: participação das translocações cromossômicas / Couples with recurrent miscarriages: contributions of chromosome translocations

Objetivo: A etiologia do abortamento recorrente (AR) é multifatorial e, em cerca de 50% dos casos, não éesclarecida. Dentre os diferentes fatores associados (anatômico, genético, imunológico, endócrino, ambiental), as causas cromossômicas têm um papel relevante. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar citogeneticamente a ocorrência de anomalias cromossômicas em casais com pelo menos dois abortamentos espontâneos no primeiro trimestre de gestação. Método: Foram avaliados os cariótipos de 24 casais, encaminhados ao Laboratório de Citogenética e Biologia Molecular, IBILCE-UNESP, Campus de São José doRio Preto, SP, devido história de pelo menos dois abortamentos espontâneos em primeiro trimestre de gestação.Os cariótipos foram estabelecidos a partir de cultura de linfócitos de sangue periférico e bandeamentos G eC. Resultados: Estes casais relataram um total de 49 abortos, com uma média de 2 abortos/casal, principalmenteentre as 6-8 semanas de gestação. A análise cromossômica identificou um indivíduo com aumento da constrição secundária do braço longo do cromossomo 9 (46,XX,9qh+), considerado uma variante cromossômica normal e a ocorrência de translocações balanceadas em quatro casais (17%): 46,XY,t(8;13)(q22;q22);46,XY,t(4;5)(q25;q33); 46,XX,t(11;14)(p10;q10) e 46,XY,t(10;13)(p10;q10). Estas translocações ocorreram mais freqüentemente no cônjuge do sexo masculino, e com freqüência média acima da relatada na literatura (5% a10%). Conclusão: Os resultados são importantes, pois reforçam a contribuição das translocações na etiologia dos AR e auxiliam quanto ao risco e ao aconselhamento genético dos casais nas gestações futuras.

Objective: The etiology of the recurrent abortion (RA) is multifactorial. Approximately 50% of the cases arenot well identified. Among the different associated factors (anatomical, genetic, immunological, endocrine, environmental), the chromosomal causes play an important role. Therefore, the objective of this study was to investigate cytogenetically the occurrence of chromosomal abnormalities in couples who presented at least two spontaneous abortions in the first trimester of gestation. Method: The karyotypes of 24 couples wereevaluated, after lymphocytes culture of peripheral blood and G and C banding analysis. These couples were referred to the Cytogenetic and Molecular Biology Laboratory, IBILCE-UNESP, São José do Rio Preto, SP, forchromo some analysis, after two or more miscarriages in the first trimester of gestation. Results: These couples reported a total of 49 abortions, and the mean number of miscarriages per couple was two, mainly between the 6-8 weeks of gestation. The chromosomal analysis identified an individual with increased secondary constriction of the long arm of chromosome 9 (46, XX, 9qh+), which is considered a normal chromosomal variant, and the occurrence of balanced translocations in four couples (17%):46,XY,t(8;13)(q22;q22); 46,XY,t(4;5)(q25;q33); 46,XX,t(11;14)(p10;q10) and 46,XY,t(10;13)(p10;q10). These translocations were more frequent in the male gender, and with a mean higher frequency than the ones reported in the literature (5%-10%). Conclusions: These results are important to reinforce the contribution ofthe translocations in RA etiology, and to advise towards the risk and genetic counseling for couples infurther gestations.